İstanbul´un fethinden sonra Bizans´ın yönetici sınıfı ve tüccarları kenti terk ederek Ege adaları, İtalya ve Fransa´ya sığınmıştır. Fatih Sultan Mehmet, 1454´te, tüm İstanbullu Ortodoksları kente geri çağırdı. Bu çağrısını bir fermanla resmileştiren Fatih, Ortodokslar´ın kendi dillerinde eğitim yapabileceklerini, patrikhanelerini yeniden ihya edebilecekleri ve tüm ibadetlerinin eskiden olduğu gibi serbestçe yerine getibileceklerini bildirdi. Bunun üzerine İstanbul´dan ayrılmış olan eski Bizanslılar gruplar halinde kente geri döndü.

        Patrikhane, o dönemde Fatih Camii´nin bulunduğu, Oniki Havariler Manastırı´na yerleştirildi. Daha sonra Fethiye Kilisesi´ne nakledilen Patriklik makamı son olarak Fener´deki bugünkü yerine taşındı. Patrik Gennadios ile Fatih Sultan arasında yapılan anlaşma gereği 1454´te Fener sınırları içinde bir okul kuruldu. Yüzyıllar içinde adı, "Patrikhane Akademisi" ya da "Rum Mekteb-i Kebiri" olarak anılan bu eğitim kurumuna Osmanlı geniş olanaklar sağladı.

        Osmanlı İmparatorluğu´nun en yüksek mevkilerinde görev almış bulunan pek çok Fenerli Rum, baştercuman, Eflak ve Boğdan beyleri, patrik ve yüksek din görevlileri, bu okuldan yetişti. Osmanlı döneminde okulun müdürleri din görevlileri arasından seçilirdi.

        Okutulan dersler teolojik ağırlıklı, antik ve çağdaş felsefe, klasik filoloji ve edebiyattı. Okulun hocaları arasında da çok ünlü yazar ve araştırmacılar bulunuyordu. Bunlardan, baba ve oğul Zigomolar (1556-1580), Teofilos Koridaleus (1621-1639), Aleksandros Mavrokordatos (1663-1671), Avgenios Vulgaris (1760-1761) ve Konstantin Kumas, dünyaca ünlü isimlerdir.

        Okul 1861´den sonra klasik eğitim veren bir liseye dönüştü. Günümüze kadar ulaşan görkemli bina 1881´de mimar Dimadis tarafından inşa edildi. 1903´te okulun bünyesine, ilkokul öğretmeni yetiştirmeye yönelik, klasik filoloji ve pedogoji eğitimi veren bölüm eklendi.

        Haliç´in iki yakasında bulunan en görkemli yapılardan bir olan okul cumhuriyetten sonra Fener Rum Erkek Lisesi adını aldı. Okulun, hemen bitişiğinde, Tevkii Cafer Mektebi Sokak´ta bulanan bir binada ise kız öğrencilere eğitim veriliyordu. Okulların karma olmasından sonra kız öğrenciler de Fener Rum Erkek Lisesi binasına taşındi.

        Okulun bugünkü binası, Ondokuzuncu yüzyılın en önemli mimarlarından biri olan ve Fener Rum Erkek Lisesi mezunları arasında bulunan mimar Dimadis tarafından inşa edilmiş. Haliç´in her iki yakasındaki yapılar içinde Süleymaniye´den sonraki en büyük binası olan eserin yapı malzemelerinden çoğu Marsilya´dan getirilmiş. Avrupa´nın çeşitli ülkelerinde özellikle İtalya ve İspanya´da da şatolar yapan Dimadis, eseri beş sene içinde bitirmiş. Fener sırtlarındaki yüksek tepe üstüne inşa edilen eser, geniş ve yüksek cephesi, kırmızı ateş tuğlaları ve ortasındaki kubbeli kalın bir kulesiyle dikkatleri çekiyor. Büyüklüğünden dolayı sıkça, yapı olarak çok daha küçük olan, Fener Rum Patrikhanesi zannedilir.